La miastenia grave es una enfermedad autoinmune, de etiología no conocida, que afecta la unión neuromuscular. Clínicamente se caracteriza por la aparición de debilidad muscular tras una actividad prolongada, con tendencia a la recuperación después de un período de inactividad o con la administración de fármacos anticolinesterásicos. El mecanismo patogénico consiste enW la destrucción específica de los receptores de acetilcolina de la membrana postsináptica de la placa motora mediada por anticuerpos. El tratamiento inmunomodulador que se realiza actualmente en la miastenia ha cambiado su pronóstico, que raramente es ahora grave o fatal.

Epidemiología

La M.G. es poco frecuente, afectando a todas las razas por igual. La incidencia de nuevos casos es de 2 a 5 pacientes por millón por año y su prevalencia aproximada es de 50-120 enfermos por cada millón de habitantes. La relación mujer: varón es en general de 2:1; en edades tempranas de la vida es de 4:1, igualándose en la vejez.

Cuadro clínico

Los pacientes con miastenia grave presentan fatigabilidad muscular de los músculos voluntarios craneales o de las extremidades, que es variable y en general peor al anochecer. La fuerza muscular varía de un día a otro, incluso de un momento a otro, siempre en relación con el ejercicio efectuado. Tras el reposo, los pacientes recuperan total o parcialmente la fuerza muscular, al igual que tras la administración de fármacos anticolinesterásicos. Las manifestaciones clínicas se localizan sobre todo en la musculatura ocular extrínseca, con diplopia y ptosis palpebral, generalmente asimétricas y cambiantes. Hasta un 90% de pacientes presentan a lo largo de la enfermedad síntomas oculares. La debilidad y fatigabilidad de los músculos bulbares produce voz nasal, disartria y disfagia. En las extremidades, se afectan con mayor frecuencia los proximales que los distales. Puede afectar la musculatura respiratoria produciendo disnea y en algunos casos crisis respiratoria aguda.

La exploración clínica ha de demostrar la debilidad muscular tras el ejercicio y esto se realiza mediante la repetición de un movimiento un número elevado de veces, como por ejemplo flexionar el cuello o elevar los brazos.

Clasificación: Según la evolución clínica y la respuesta a los tratamientos utilizados, se ha realizado una clasificación de las diferentes formas o estadios clínicos en los pacientes miasténicos. La más empleada es la de Osserman de 1958, modificada en 1971, que clasifica a los pacientes en cuatro estadios:

Estadio I. Miastenia ocular (20%). Durante los 2 primeros años, el riesgo de desarrollar una miastenia generalizada es del 60%.

Estadio IIa. Miastenia generalizada “leve”; progresión lenta, sin crisis y con buena respuesta farmacológica (30%).

Estadio IIb. Miastenia generalizada “moderada” con afectación de la musculatura bulbar, aunque sin crisis. Tratamiento farmacológico menos eficaz (20%).

Estadio III. Miastenia aguda de curso fulminante, con progresión rápida de la sintomatología y respuesta pobre a los fármacos. Crisis de insuficiencia respiratoria y alta incidencia de timoma, mayor riesgo de mortalidad. (11%).

Estadio IV. Miastenia grave de aparición tardía, con comportamiento similar al estadio III. Cierto riesgo de mortalidad.(9%).

Etiopatogenia

Está bien demostrado que la patogenia autoinmune de la miastenia grave está mediada por inmunidad humoral, específicamente por anticuerpos circulantes frente al receptor de acetilcolina ( anticuerpos antireceptor de acetilcolina ( AcRAch ) ). El valor patogénico de estos anticuerpos, presentes en el 80 – 90% de pacientes, se ha demostrado mediante diversos experimentos como son que es posible provocar síntomas miasténicos en animales a los que se inocula IgG purificada procedente de pacientes con miastenia grave y que la inmunización de animales con RAch purificados de otra especie desencadena no solo una respuesta de AcRAch sino miastenia grave experimental.

La pérdida de receptores nicotínicos de acetilcolina (RAch) postsnápticos de la unión neuromuscular es la que causa la debilidad muscular y la fatigabilidad que presentan los pacientes miasténicos. Una serie de experimentos han demostrado que los AcRAch producen la pérdida de los RAch mediante tres mecanismos básicos: endocitosis, degradación por fijación de complemento y bloqueo funcional.

La frecuente afectación de la glándula tímica, sugiere la existencia de antígenos compartidos por las células del timo y los receptores de acetilcolina.

Anatomía patológica

En la placa motora, y en estudios ultrastructurales, se observan alteraciones en los pliegues y en las hendiduras sinápticas. Usando alfabungarotoxina marcada se comprueba una pérdida de receptores de acetilcolina, y con técnicas inmunohistoquímicas, existencia de IgG y complemento en la membrana postsináptica. En el músculo esquelético en ocasiones existen agregados perivasculares de linfocitos (linforragias).

Timo: Alrededor del 65% de los pacientes tiene hiperplasia tímica. En el 15% de los casos existe un tumor tímico, timoma, en su mayoría benigno y afectando a varones en un 60% de casos. La miastenia asociada a tumor tímico (benigno o maligno) es excepcional antes de los 30 años.

Diagnóstico

El diagnóstico de miastenia grave se confirma mediante la práctica de diferentes pruebas: administración de fármacos anticolinesterásicos, estudio electrofisiológico y determinación en el suero de los AcRAch.

La prueba del edrofonio ( Tensilón® ), consiste en la administración de 2 mg por vía intravenosa y, en caso de que no exista reacción de hipersensibilidad, 8 mg más en los siguientes 30 seg. Debe producirse una mejoría franca de la debilidad muscular en 0,5-1 min., volviendo a las condiciones basales a los 4-5 min. Antes de iniciar el test se debe establecer el músculo en el que se va a objetivar la mejoría ( elevador del párpado, recto externo.. ). En ocasiones la prueba es falsamente negativa y, en casos excepcionales, falsamente positiva. Debe desconfiarse de las mejorías “subjetivas” tras la práctica de la prueba. En ocasiones, su práctica puede ir seguida de bradicardia, náuseas, dolores abdominales y vómitos, debidos todos ellos al efecto muscarínico. Si éstos aparecen, puede ser necesaria la administración de atropina.

El estudio electromiográfico es también de ayuda en el diagnóstico de la enfermedad. Con la estimulación repetitiva se observa un decremento progresivo en la amplitud de los potenciales evocados (sensibilidad del 77%). Este estudio puede ser negativo cuando la enfermedad se limita a la musculatura ocular. Utilizando la electromiografía de fibra única, se puede detectar un aumento del jitter o intervalo interpotencial entre fibras musculares que pertenecen a una misma unidad motora (sensibilidad del 92%).

La determinación de AcRAch si es positiva confirma el diagnóstico de miastenia grave. El 85% de los pacientes con MG generalizada y el 50 % de los pacientes con miastenia ocular presenta positividad de dichos anticuerpos. La relación entre la clínica y los títulos de AcRAch es válida de forma individual. Así, un paciente en remisión clínica que ha negativizado los anticuerpos es muy poco probable que presente recaída de la enfermedad, mientras que un paciente en remisión clínica pero con anticuerpos positivos es probable que la presente. Aunque globalmente no existe una estrecha correlación entre los títulos de estos anticuerpos y la gravedad de la enfermedad, a nivel individual constituyen un buen marcador del tratamiento ya que los títulos disminuyen con el tratamiento inmunosupresor.

La existencia de timoma se debe descartar con la tomografía computarizada (TC) o la Resonancia Magnética (RNM) torácica que son las técnicas de elección.

El diagnóstico diferencial debe establecerse con los estados de fatiga emocional y la debilidad muscular histérica o simulada, así como con la distrofia oculofaríngea, las miopatías mitocondriales, las parálisis agudas motoras oculares, como el botulismo, la polineuropatía aguda que afecta los pares craneales y la encefalopatía de Wernicke. La polimiositis puede recordar en algún momento a la miastenia grave, aunque no cursa con afectación ocular.

Tratamiento

En el tratamiento de la miastenia grave se deben considerar dos aspectos terapéuticos diferentes, el tratamiento sintomático y el tratamiento inmunomodulador. El primero se refiere a las medidas farmacológicas utilizadas para tratar los síntomas del paciente, pero que no actúan sobre la enfermedad en sí (anticolinesterásicos), y el segundo a la utilización de tratamiento específico de la enfermedad (timectomía, glucocorticoi des, inmunodepresores ). La plasmaféresis o el tratamiento con inmunoglobulinas endovenosas debe considerarse como unas técnicas terapéuticas para situaciones transitorias, generalmente graves.

Determinados fármacos pueden agravar los cuadros miasténicos y por lo tanto, deben evitarse en estos pacientes. Así sucede con algunos antimicrobianos, como aminoglucósidos y eritromicina, sales de litio y de magnesio, quinina, procainamida, bloqueadores beta, penicilamina y, probablemente, con otros fármacos como las quinolonas (ciprofloxacino).

Tratamiento médico

Los fármacos anticolinesterásicos deben emplearse siempre, dada su gran efectividad y escasa toxicidad. Son muy útiles para controlar síntomas, pero administrados solos, únicamente consiguen remisiones en formas poco graves de miastenia y en las formas oculares.

Fármacos anticolinesterásicos

Los fármacos anticolinesterásicos más empleados son la neostigmina y la piridostigmina. Debe emplearse uno u otro, pero no asociaciones de ambos, ya que no se consiguen mejores resultados.

Es difícil establecer las dosis óptimas, que se deben modificar de acuerdo al control de los síntomas. En los casos de intensidad moderada, puede iniciarse el tratamiento con 30 mg de neostigmina o 120 mg de piridostigmina 3 veces al día. Si no se consiguen los efectos terapéuticos deseados, puede aumentarse la dosis de cada toma. Si se utiliza la vía intramuscular, la dosis total debe ser la décima parte de la que recibía por vía oral, y si la administración es intravenosa, debe reducirse 30 veces. La mayoría de los pacientes puede estabilizarse con la utilización adecuada de los fármacos anticolinesterásicos e incluso existe un porcentaje, que oscila entre el 15 y el 20%, que puede presentar una remisión espontánea.

Cuando la evolución del paciente con fármacos anticolinesterásicos y timectomía no es correcta o se trata de pacientes mayores de 60 años no sometidos a timectomía y tratados sólo con anticolinesterásicos y que no evolucionan bien, se debe efectuar tratamiento inmunosupresor, inicialmente con glucocorticoides.

Crisis miasténica y crisis colinérgica

Las crisis miasténicas son raras en los enfermos bien tratados. En caso de que se presente una crisis miasténica es imprescindible la administración intramuscular de neostigmina y, en los raros casos difícilmente controlables, la práctica de plasmaféresis. En ocasiones puede ser necesario mantener la función respiratoria con intubación traqueal y ventilación asistida.

Puede ocurrir, aunque es extremadamente infrecuente que los pacientes tratados con fármacos anticolinesterásicos presenten efectos colinérgicos de tipo vómitos, sudación, hipersalivación, lagrimeo, miosis y palidez. En casos graves aparecen bradicardia, hipotensión, confusión y coma. Para evitar estos efectos es aconsejable la utilización conjunta de atropina (0,3-0,6 mg).

Timectomía. El tratamiento quirúrgico está indicado en los pacientes en los que se ha podido demostrar la existencia de timoma. Asimismo, la timectomía es la segunda medida que se ha de tomar en los individuos entre 14 y 60 años antes de emplear corticoides o inmunosupresores. La timectomía ofrece una mejoría clínica en alrededor del 70% de enfermos. La timectomía debe ser “máxima” con un abordaje transcervical-transesternal.

Aunque en cualquier paciente con miastenia grave generalizada puede considerarse la timectomía, no parece indicada en las formas oculares puras, en adolescentes o en ancianos.

La inducción anestésica no requiere cuidados especiales, aunque es preferible usar relajantes musculares. Si los pacientes además recibían tratamiento con prednisona antes de la intervención, deben administrarse dosis equivalentes por vía parenteral.

Tras la intervención quirúrgica debe reiniciarse el tratamiento con piridostigmina.

Tratamiento inmunosupresor

La prednisona a dosis de 1 mg/kg./día es el primer fármaco inmunomodulador de elección. A los tres meses del inicio y según la evolución del paciente, estas dosis se disminuyen de forma progresiva hasta pasar a administrar el fármaco en días alternos. El tratamiento, a días alternos y en la menor dosis posible, debe ser mantenido por un período prolongado.

Algunos autores prefieren el empleo inicial de un tratamiento en días alternos con el objeto de evitar los efectos inhibidores que los glucocorticoides ejercen sobre el funcionamiento del eje hipotalamohipofisario. En estos casos, las dosis de inicio pueden ser de 100 mg de prednisona en días alternos, para ir descendiendo de forma progresiva la dosis a medida que mejora la enfermedad.

Aunque no se sabe el tiempo que debe mantenerse el tratamiento antes de considerar que es un fracaso terapéutico, se aconseja administrarlo durante 3 meses a dosis completas. El mecanismo de acción de la prednisona en la miastenia grave es desconocido, aunque se ha relacionado con su efecto inmunodepresor. De hecho, se detecta una disminución progresiva de los anticuerpos antireceptor de acetilcolina, cuando se monitorizan los niveles plasmáticos de los pacientes.

No se ha demostrado que los fármacos que provocan una inmunodepresión más selectiva, como la ciclofosfamida, el metotrexato o la azatioprina, consigan mejores efectos que la prednisona, como fármaco inicial. Sin embargo, la azatioprina, asociada a la prednisona o sola puede ser muy eficaz en el control de la miastenia generalizada. La dosis recomendada es de 2 – 3 mg./Kg./día. Sus efectos terapéuticos tardan de 3 a 6 meses, debiendo monitorizarse la función hepática y hematopoyética inicialmente. Con ciclosporina A se han conseguido remisiones clínicas incluso en pacientes con fracaso terapéutico con otras opciones. La dosis que se emplea es generalmente de 5 mg/kg/día, monitorizando su concentración plasmática y la función renal. Las dosis pueden aumentar o disminuir en función de la respuesta clínica. Se puede emplear gammaglobulina humana endovenosa a dosis elevadas en pacientes con cuadros clínicos de gravedad. Este tratamiento produce respuestas clínicas transitorias, por lo que no debe plantearse su utilización más que en situaciones críticas. La plasmaféresis debe reservarse para las crisis miasténicas, para los casos graves y con falta de respuesta al tratamiento convencional y, en ocasiones, como terapéutica previa a la timectomía.

Dra. Isabel Illa Sendra.
Servicio de Neurología. Sección Patología Neuromuscular.
Profesora de Neurología. Universidad Autónoma de Barcelona